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　　各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團食品藥品監(jiān)督管理局(藥品監(jiān)督管理局)，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心：

　　為規(guī)范和指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)撰寫藥品定期安全性更新報告，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)分析評價藥品安全問題的能力，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定，我局組織制定了《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》，現(xiàn)予以印發(fā)，請遵照執(zhí)行。

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局

　　2012年9月6日

　　藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范

　　一、前言

　　本規(guī)范是指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)起草和撰寫《定期安全性更新報告》的技術(shù)文件，也是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)評價《定期安全性更新報告》的重要依據(jù)。

　　本規(guī)范是一個原則性指導(dǎo)文件，提出了撰寫《定期安全性更新報告》的一般要求，但實際情況多種多樣，不可能面面俱到，對具體問題應(yīng)從實際出發(fā)研究確定。

　　本規(guī)范主要參考了ICH E2C(R1)《上市藥品定期安全性更新報告(Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs，PSUR)》，依據(jù)當前對《定期安全性更新報告》的認識而制定。隨著藥品生產(chǎn)企業(yè)定期總結(jié)藥品安全的經(jīng)驗積累，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本規(guī)范也將適時進行調(diào)整。

　　二、基本原則與要求

　　(一)關(guān)于同一活性物質(zhì)的報告

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)可以遵循化學(xué)藥和生物制品按照相同活性成分、中成藥按照相同處方組成報告《定期安全性更新報告》。在一份《定期安全性更新報告》內(nèi)，可以根據(jù)藥物的不同給藥途徑、適應(yīng)癥(功能主治)或目標用藥人群進行分層。

　　(二)關(guān)于數(shù)據(jù)匯總時間

　　《定期安全性更新報告》的數(shù)據(jù)匯總時間以取得藥品批準證明文件的日期為起點計，上報日期應(yīng)當在數(shù)據(jù)截止日后60日內(nèi)。可以提交以國際誕生日為起點計的《定期安全性更新報告》，但如果上述報告的數(shù)據(jù)截止日早于我國要求的截止日期，應(yīng)當補充這段時期的數(shù)據(jù)并進行分析。

　　(三)關(guān)于報告格式

　　《定期安全性更新報告》包含封面、目錄和正文三部分內(nèi)容。

　　封面包括產(chǎn)品名稱、報告類別(定期安全性更新報告)，報告次數(shù)、報告期，獲取藥品批準證明文件時間，藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、地址、郵編及傳真，負責(zé)藥品安全的部門、負責(zé)人及聯(lián)系方式(包括手機、固定電話、電子郵箱等)，報告提交時間，以及隱私保護等相關(guān)信息(參見附表1)。

　　目錄應(yīng)盡可能詳細，一般包含三級目錄。

　　正文撰寫要求見本規(guī)范第三部分“主要內(nèi)容”。

　　(四)關(guān)于電子提交

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)報告《定期安全性更新報告》。通過該系統(tǒng)在線填報定期安全性更新報告提交表(參見附表2)，《定期安全性更新報告》作為提交表的附件上傳。

　　(五)關(guān)于報告語言

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當提交中文《定期安全性更新報告》。合資、外資企業(yè)和進口藥品的境外制藥廠商可以提交公司統(tǒng)一的用英文撰寫的《定期安全性更新報告》，但同時應(yīng)當將該報告中除病例列表(Line Listings)和匯總表(Summary Tabulations)外的其他部分和公司核心數(shù)據(jù)表(Company Core Data Sheet，CCDS)翻譯成中文，與英文原文一起報告。

　　三、主要內(nèi)容

　　《定期安全性更新報告》的主要內(nèi)容包括：藥品基本信息、國內(nèi)外上市情況、因藥品安全性原因而采取措施的情況、藥品安全性信息的變更情況、用藥人數(shù)估算資料、藥品不良反應(yīng)報告信息、安全性相關(guān)的研究信息、其他信息、藥品安全性分析評價結(jié)果、結(jié)論、附件。

　　(一)藥品基本信息

　　本部分介紹藥品的名稱(通用名稱、商品名稱)、劑型、規(guī)格、批準文號、活性成分(處方組成)、適應(yīng)癥(功能主治)和用法用量。

　　(二)國內(nèi)外上市情況

　　本部分簡要介紹藥品在國內(nèi)外上市的信息，主要包括：

　　1.獲得上市許可的國家和時間、當前注冊狀態(tài)、首次上市銷售時間、商品名等(參見附表3);

　　2.藥品批準上市時提出的有關(guān)要求，特別是與安全性有關(guān)的要求;

　　3.批準的適應(yīng)癥(功能主治)和特殊人群;

　　4.注冊申請未獲管理部門批準的原因;

　　5.藥品生產(chǎn)企業(yè)因藥品安全性或療效原因而撤回的注冊申請。

　　如果藥品在我國的適應(yīng)癥(功能主治)、治療人群、劑型和劑量與其他國家存在差異，應(yīng)予以說明。

　　(三)因藥品安全性原因而采取措施的情況

　　本部分介紹報告期內(nèi)監(jiān)管部門或藥品生產(chǎn)企業(yè)因藥品安全性原因而采取的措施和原因，必要時應(yīng)附加相關(guān)文件。如果在數(shù)據(jù)截止日后、報告提交前，發(fā)生因藥品安全性原因而采取措施的情況，也應(yīng)在此部分介紹。

　　安全性措施主要包括：

　　1.暫停生產(chǎn)、銷售、使用，撤銷藥品批準證明文件;

　　2.再注冊申請未獲批準;

　　3.限制銷售;

　　4.暫停臨床研究;

　　5.劑量調(diào)整;

　　6.改變用藥人群或適應(yīng)癥(功能主治);

　　7.改變劑型或處方;

　　8.改變或限制給藥途徑。

　　在上述措施外，采取了其他風(fēng)險控制措施的，也應(yīng)在本部分進行描述。

　　(四)藥品安全性信息的變更情況

　　本部分介紹藥品說明書中安全性信息的變更情況，包括：

　　1.本期報告所依據(jù)的藥品說明書核準日期(修訂日期)，以及上期報告所依據(jù)的藥品說明書核準日期(修訂日期);

　　2.藥品生產(chǎn)企業(yè)若在報告期內(nèi)修改了藥品說明書中的安全性相關(guān)內(nèi)容，包括適應(yīng)癥(功能主治)、用法用量、禁忌癥、注意事項、藥品不良反應(yīng)或藥物相互作用等，應(yīng)詳細描述相關(guān)修改內(nèi)容，明確列出修改前后的內(nèi)容;

　　3.如果我國與其他國家藥品說明書中的安全性信息有差別，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)解釋理由，說明地區(qū)差異及其對總體安全性評價的影響，說明藥品生產(chǎn)企業(yè)將采取或已采取的措施及其影響;

　　4.其他國家采取某種安全性措施，而藥品生產(chǎn)企業(yè)并未因此修改我國藥品說明書中的相關(guān)安全性資料，應(yīng)說明理由。

　　(五)用藥人數(shù)估算資料

　　本部分應(yīng)盡可能準確地提供報告期內(nèi)的用藥人數(shù)信息,提供相應(yīng)的估算方法。當無法估算用藥人數(shù)或估算無意義時，應(yīng)說明理由。

　　通常基于限定日劑量來估算用藥人數(shù)，可以通過患者用藥人日、處方量或單位劑量數(shù)等進行估算;無法使用前述方法時，也可以通過藥品銷量進行估算。對所用的估算方法應(yīng)給予說明。

　　當自發(fā)報告、安全性相關(guān)研究提示藥品有潛在的安全性問題時，應(yīng)提供更為詳細的報告期用藥人數(shù)信息。必要時，應(yīng)按照國家、藥品劑型、適應(yīng)癥(功能主治)、患者性別或年齡等的不同，分別進行估算。

　　如果《定期安全性更新報告》包含來源于安全性相關(guān)研究的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，應(yīng)提供相應(yīng)的用藥人數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)以及不良反應(yīng)發(fā)生率等信息。

　　(六)藥品不良反應(yīng)報告信息

　　本部分介紹藥品生產(chǎn)企業(yè)在報告期內(nèi)獲知的所有個例藥品不良反應(yīng)和藥品群體不良事件。

　　1.個例藥品不良反應(yīng)

　　報告期內(nèi)國內(nèi)外發(fā)生的所有個例藥品不良反應(yīng)首次報告和隨訪報告都應(yīng)報告，不僅包括自發(fā)報告系統(tǒng)收集的，也包括上市后研究和其他有組織的數(shù)據(jù)收集項目發(fā)現(xiàn)的及文獻報道的。對于文獻未明確標識藥品生產(chǎn)企業(yè)的，相關(guān)企業(yè)都應(yīng)報告。

　　新藥監(jiān)測期內(nèi)和首次進口五年內(nèi)的藥品，所有藥品不良反應(yīng)需以病例列表和匯總表兩種形式進行匯總分析;其他藥品，新的或嚴重藥品不良反應(yīng)需以病例列表和匯總表兩種形式進行匯總分析，已知的一般藥品不良反應(yīng)，只需以匯總表形式進行匯總分析。

　　(1)病例列表

　　以列表形式提交個例藥品不良反應(yīng)，清晰直觀，便于對報告進行分析評價，也有助于排除重復(fù)報告。

　　一個患者的不良反應(yīng)一般在表格中只占一行。如果一個病例有多個藥品不良反應(yīng)，應(yīng)在不良反應(yīng)名稱項下列出所有的藥品不良反應(yīng)，并按照嚴重程度排序。如果同一患者在不同時段發(fā)生不同類型的不良反應(yīng)，比如在一個臨床研究中間隔數(shù)周發(fā)生不同類型的不良反應(yīng)，就應(yīng)在表格的不同行中作為另一個病例進行報告，并對這種情況做出相應(yīng)說明。

　　病例列表中的病例按照不良反應(yīng)所累及的器官系統(tǒng)分類排列。病例列表的表頭通常包括以下內(nèi)容(參見附表4)：

　　①藥品生產(chǎn)企業(yè)的病例編號。

　　②病例發(fā)生地(國家，國內(nèi)病例需要提供病例發(fā)生的省份)。

　　③病例來源，如自發(fā)報告、研究、數(shù)據(jù)收集項目、文獻等。

　　④年齡和性別。

　　⑤懷疑藥品的日劑量、劑型和給藥途徑。

　　⑥發(fā)生不良反應(yīng)的起始時間。如果不知道確切日期，應(yīng)估計從開始治療到發(fā)生不良反應(yīng)的時間。對于已知停藥后發(fā)生的不良反應(yīng)，應(yīng)估算滯后時間。

　　⑦用藥起止時間。如果沒有確切時間，應(yīng)估計用藥的持續(xù)時間。

　　⑧對不良反應(yīng)的描述。

　　⑨不良反應(yīng)結(jié)果，如痊愈、好轉(zhuǎn)、未好轉(zhuǎn)、不詳、有后遺癥、死亡。如果同一患者發(fā)生了多個不良反應(yīng)，按照多個結(jié)果中最嚴重的報告。

　　⑩相關(guān)評價意見。需要考慮合并用藥、藥物相互作用、疾病進展、去激發(fā)和再激發(fā)情況等因素的影響;假如藥品生產(chǎn)企業(yè)不同意報告者的因果關(guān)系評價意見，需說明理由。

　　為更好地呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，可以根據(jù)藥品劑型或適應(yīng)癥(功能主治)不同，使用多個病例列表。

　　(2)匯總表

　　對個例藥品不良反應(yīng)進行匯總，一般采用表格形式分類匯總(參見附表5)。當病例數(shù)或信息很少不適于制表時，可以采用敘述性描述。

　　匯總表不包含患者信息，主要包含不良反應(yīng)信息，通常按照不良反應(yīng)所累及的器官系統(tǒng)分類排序匯總。可以按照不良反應(yīng)的嚴重性、說明書是否收載、病例發(fā)生地或來源的不同等分欄或分別制表。

　　對于新的且嚴重的不良反應(yīng)，應(yīng)提供從藥品上市到數(shù)據(jù)截止日的累積數(shù)據(jù)。

　　(3)分析個例藥品不良反應(yīng)

　　本部分對重點關(guān)注的藥品不良反應(yīng)，如死亡、新的且嚴重的和其他需要關(guān)注的病例進行分析，并簡要評價其性質(zhì)、臨床意義、發(fā)生機制、報告頻率等。如果報告期內(nèi)的隨訪數(shù)據(jù)對以往病例描述和分析有重要影響，在本部分也應(yīng)對這些新數(shù)據(jù)進行分析。

　　2.藥品群體不良事件

　　本部分介紹報告期內(nèi)藥品群體不良事件的報告、調(diào)查和處置情況。

　　(七)安全性相關(guān)的研究信息

　　本部分介紹與藥品安全相關(guān)的研究信息，包括非臨床研究信息、臨床研究信息和流行病學(xué)研究信息。本部分根據(jù)研究完成或發(fā)表與否，按已完成的研究、計劃或正在進行的研究和已發(fā)表的研究進行介紹。

　　1.已完成的研究

　　由藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)起或資助的安全性相關(guān)研究，對其中已完成的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)清楚、簡明扼要地介紹研究方案、研究結(jié)果和結(jié)論，并提交研究報告。

　　2.計劃或正在進行的研究

　　由藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)起或資助的安全性相關(guān)研究，對其中計劃實施或正在實施的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)清楚、簡明扼要地介紹研究目的、研究開始時間、預(yù)期完成時間、受試者數(shù)量以及研究方案摘要。

　　如果在報告期內(nèi)已經(jīng)完成了研究的中期分析，并且中期分析包含藥品安全有關(guān)的信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交中期分析結(jié)果。

　　3.已發(fā)表的研究

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)總結(jié)國內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(包括會議摘要)中與藥品安全有關(guān)的信息，包括重要的陽性結(jié)果或陰性結(jié)果，并附參考文獻。

　　(八)其他信息

　　本部分介紹與療效有關(guān)的信息、數(shù)據(jù)截止日后的新信息、風(fēng)險管理計劃及專題分析報告等。

　　1.與療效有關(guān)的信息

　　對于治療嚴重或危及生命疾病的藥品，如果收到的報告反映患者使用藥品未能達到預(yù)期療效，這意味著該藥可能對接受治療的人群造成嚴重危害，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對此加以說明和解釋。

　　2.數(shù)據(jù)截止日后的新信息

　　本部分介紹在數(shù)據(jù)截止日后，在資料評估與準備報告期間所接收的新的重要安全性信息，包括重要的新病例或重要的隨訪數(shù)據(jù)。

　　3.風(fēng)險管理計劃

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)如果已經(jīng)制訂了風(fēng)險管理計劃，則在此介紹風(fēng)險管理計劃相關(guān)內(nèi)容。

　　4.專題分析報告

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)如果針對藥品、某一適應(yīng)癥(功能主治)或某一安全問題進行了比較全面的專題分析，應(yīng)在此對分析內(nèi)容進行介紹。

　　(九)藥品安全性分析評價結(jié)果

　　本部分重點對以下信息進行分析。

　　1.已知不良反應(yīng)的特點是否發(fā)生改變，如嚴重程度、不良反應(yīng)結(jié)果、目標人群等。

　　2.已知不良反應(yīng)的報告頻率是否增加，評價這種變化是否說明不良反應(yīng)發(fā)生率有變化。

　　3.新的且嚴重的不良反應(yīng)對總體安全性評估的影響。

　　4.新的非嚴重不良反應(yīng)對總體安全性評估的影響。

　　5.報告還應(yīng)說明以下各項新的安全信息：藥物相互作用，過量用藥及其處理，藥品濫用或誤用，妊娠期和哺乳期用藥，特殊人群(如兒童、老人、臟器功能受損者)用藥，長期治療效果等。

　　(十)結(jié)論

　　本部分介紹本期《定期安全性更新報告》的結(jié)論，包括：

　　1.指出與既往的累積數(shù)據(jù)以及藥品說明書不一致的安全性資料;

　　2.明確所建議的措施或已采取的措施，并說明這些措施的必要性。

　　(十一)附件

　　《定期安全性更新報告》的附件包括：

　　1.藥品批準證明文件;

　　2.藥品質(zhì)量標準;

　　3.藥品說明書;

　　4.參考文獻;

　　5.其他需要提交的資料。

　　四、名詞解釋

　　1.數(shù)據(jù)截止日：納入《定期安全性更新報告》中匯總數(shù)據(jù)的截止日期。

　　2.報告期：上期與本期《定期安全性更新報告》數(shù)據(jù)截止日之間的時間段為本期《定期安全性更新報告》的報告期。

　　附表：1.封面頁

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　2.定期安全性更新報告(PSUR)提交表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　3.國內(nèi)外上市情況匯總表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　4.個例藥品不良反應(yīng)病例列表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html

　　5.個例藥品不良反應(yīng)匯總表

　　http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864_4.html