各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

　　目前國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)獲得利巴韋林顆粒劑批準(zhǔn)文號(hào)，但由于批準(zhǔn)時(shí)間先后的原因，造成實(shí)際使用的藥品說(shuō)明書在用法用量等方面的不同。為了科學(xué)規(guī)范說(shuō)明書，正確指導(dǎo)臨床用藥，國(guó)家局組織對(duì)利巴韋林顆粒劑說(shuō)明書進(jìn)行了修訂，現(xiàn)將修訂后說(shuō)明書予以公布（見(jiàn)附件），并將有關(guān)事宜通知如下：

　　一、請(qǐng)通知本行政區(qū)域內(nèi)相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)，按照所附說(shuō)明書樣稿對(duì)藥品說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽進(jìn)行修訂。對(duì)于說(shuō)明書樣稿中的空項(xiàng)或未列全的項(xiàng)目，應(yīng)要求企業(yè)根據(jù)實(shí)際情況填寫。如規(guī)格、貯藏、包裝、有效期、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等。

　　二、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照上述要求盡快修訂說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽，并于本文件下發(fā)之日起40日內(nèi)報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局備案。自備案之日起出廠的藥品不得再使用原藥品說(shuō)明書和包裝標(biāo)簽。

　　三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)將修訂的內(nèi)容及時(shí)通知相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)等單位和部門，并盡快對(duì)已出廠的該藥品的說(shuō)明書予以更換。由于未及時(shí)更換說(shuō)明書而引起不良后果的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)。

　　四、國(guó)家局此前按照所附說(shuō)明書樣稿批準(zhǔn)的藥品不在上述要求之列。


　　附件：利巴韋林顆粒劑說(shuō)明書


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○六年二月二十一日


附件：

　　　　　　　　　　　　　　　 利巴韋林顆粒說(shuō)明書

【藥品名稱】
　　通用名：利巴韋林顆粒
　　英文名：Ribavirin　Granules
　　漢語(yǔ)拼音：Libaweilin　Keli
　　本品主要成分為利巴韋林,其化學(xué)名稱為：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺
　　其結(jié)構(gòu)式為：



　　分子式：C8H12N4O5
　　分子量：244.21
【性狀】
　　本品為白色或類白色顆粒。
【藥理毒理】
　　藥理作用
　　利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，利巴韋林對(duì)呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。
　　毒理研究
　　重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時(shí)間為4周或更長(zhǎng)時(shí)，可引起心臟損傷。
　　遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無(wú)代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細(xì)胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對(duì)L5178Y細(xì)胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時(shí)，具有誘裂作用。在顯性致死試驗(yàn)中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續(xù)5天，未見(jiàn)有致突變作用。
　　生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時(shí)，可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個(gè)月，生精能力部分恢復(fù)。其它幾項(xiàng)毒性試驗(yàn)也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時(shí)，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對(duì)雌性動(dòng)物的生殖能力進(jìn)行研究。不同種屬的動(dòng)物研究已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸和／或殺胚的潛在毒性。倉(cāng)鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結(jié)果均已證實(shí)有致畸作用。畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無(wú)致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據(jù)表面積推算，分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
　　致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長(zhǎng)期研究結(jié)果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個(gè)月的初步致癌試驗(yàn)并非最終結(jié)果，但這些試驗(yàn)證實(shí)，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長(zhǎng)期給藥有關(guān)。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
　　國(guó)內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆粒口服后吸收迅速，在60-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時(shí)。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
　　據(jù)Physician’s Desk Reference（54版 ）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動(dòng)性質(zhì)概括在表1中。口服后利巴韋林吸收迅速而完全。然而由于首過(guò)效應(yīng)，絕對(duì)生物利用度平均值為64%（44）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時(shí)間到最后測(cè)試點(diǎn)之間的AUC）之間存在線性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時(shí)趨近于漸近線。
　　多次口服后，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎(chǔ)）。連續(xù)口服600mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測(cè)量的平均半衰期為298（30%）小時(shí)，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
　　食物對(duì)利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質(zhì)和57.4g糖類）一同食用時(shí)，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時(shí)未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說(shuō)明。（見(jiàn)用法與用量）
　　抗酸劑對(duì)利巴韋吸收的影響：服用利巴韋林的同時(shí)服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會(huì)導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。［見(jiàn)表1］

　　表1慢性肝炎　成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（N=12）
┌───────────┬─────────────────────────┐
│　　　　參　數(shù)　　　　│　　　　　　　利巴韋林劑量（變異系數(shù)）　　　　　　│
├───────────┼─────────────┬───────────┤
│　　　　　　　　　　　│單劑量600mg　　　　　　　 │多劑量600 mg每日兩次　│
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│Tmax（hr）　　　　　　│1.7（46）　　　　　　　　 │3（60）　　　　　　　 │
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│Cmax ng/ml　　　　　　│782（37）　　　　　　　　 │3680（85）　　　　　　│
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│T1/2（hr）　　　　　　│43.6（47）　　　　　　　　│298（30）　　　　　　 │
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│AUCtf（ng·h/ml）　　 │13400（48）　　　　　　　 │228000（25）　　　　　│
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│表觀分布容積（L）　　 │2825（9）　　　　　　　　 │　　　　　　　　　　　│
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│表觀清除率（L/hr）　　│38.2（40）　　　　　　　　│　　　　　　　　　　　│
├───────────┼─────────────┼───────────┤
│絕對(duì)生物利用度　　　　│64%（44）　　　　　　　　 │　　　　　　　　　　　│
└───────────┴─────────────┴───────────┘
　　利巴韋林能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，并已被確認(rèn)通過(guò)es-型核苷載體進(jìn)入的。實(shí)質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的細(xì)胞中，可以導(dǎo)致分布容積擴(kuò)大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。
　　利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細(xì)胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產(chǎn)生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經(jīng)腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林后，在336小時(shí)內(nèi)在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經(jīng)轉(zhuǎn)化的利巴韋林只占17%。
　　人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結(jié)果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物之間相互作用。
特殊人群
　　腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對(duì)照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因?yàn)榍宄氏陆禍p少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數(shù)很難預(yù)測(cè)。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
　　肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林后，與對(duì)照組相比平均AUCtf值沒(méi)有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴(yán)重而增大，患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者比對(duì)照組的Cmax值大2倍。
　　兒科患者：尚未對(duì)兒科患者進(jìn)行詳細(xì)藥動(dòng)學(xué)研究。
　　老年患者：尚未對(duì)老年患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究。
　　性別：在對(duì)18個(gè)男性患者及18個(gè)女性患者進(jìn)行的單劑量研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的性別藥動(dòng)學(xué)不同。
【適應(yīng)癥】
　　本品適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。
【用法用量】
　　本品用溫開水完全溶解后口服。
　　1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。
　　2、用于皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3～4次，連用7天。
【不良反應(yīng)】
　　利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應(yīng) 頻繁監(jiān)測(cè)血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報(bào)道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。
　　在利巴韋林有關(guān)的臨床試驗(yàn)中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈；消化系統(tǒng)癥狀有食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛；精神系統(tǒng)有失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等；呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺(jué)異常、聽力異常表現(xiàn)。
【禁忌】
　　1、對(duì)本品中任何成分過(guò)敏者禁用。
　　2、孕婦禁用。
　　3、禁用于有自身免疫性肝炎患者。
【注意事項(xiàng)】
　　1、定期進(jìn)行血常規(guī)（血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）。對(duì)可能懷孕婦女每月進(jìn)行懷孕測(cè)試。
　　2、嚴(yán)重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。
　　3、肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。
　　4、利巴韋林對(duì)診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達(dá)25%），大劑量可引起血紅蛋白降低。
　　5、盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內(nèi)給藥，利巴韋林不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
　　已經(jīng)充分的動(dòng)物研究證實(shí)利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低于人體用量的1/20時(shí)即可出現(xiàn)），利巴韋林會(huì)引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥后至少6個(gè)月，服用利巴韋林的男性和女性均應(yīng)避免懷孕，可能懷孕者應(yīng)采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應(yīng)立即告知醫(yī)生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經(jīng)乳汁排泄，因?yàn)閷?duì)乳兒潛在的危險(xiǎn)，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。
【兒童用藥】
　　目前尚缺乏詳細(xì)的研究資料。
【老年患者用藥】
　　尚未進(jìn)行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用利巴韋林發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導(dǎo)致蓄積，不推薦老年患者服用利巴韋林。
【藥物相互作用】
　　利巴韋林可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用。
【藥物過(guò)量】
　　大劑量可致心臟損害，對(duì)有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等。
【貯　　藏】密閉，在干燥處保存。
【包　　裝】鋁箔復(fù)合袋
【有 效 期】24個(gè)月
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字××××××
【生產(chǎn)企業(yè)】
　　企業(yè)名稱：
　　地　　址：
　　郵政編碼：
　　電話號(hào)碼：
　　傳真號(hào)碼：
　　網(wǎng)　　址：